Do lado esquerdo, células do músculo de um dos camundongos antes da reprogramação parcial. Do lado direito, células do músculo do mesmo animal depois do tratamento – Juan Carlos Izpisua Belmonte Lab/Salk Institute

Por interino

Cabelos brancos, rugas, perda de vigor físico, dores, feridas que demoram mais a sarar. Os sinais do envelhecimento são muitos e inconfundíveis, e praticamente não há quem não sonhe retroceder o implacável caminhar do relógio da vida. E talvez num futuro próximo esta marcha não seja mais assim tão inexorável. Isto porque cientistas do Instituto Salk, nos EUA, anunciaram ontem terem conseguido reverter as marcas da passagem do tempo no organismo de camundongos com uma rara doença genética que faz eles envelhecerem, e morrerem, precocemente, aumentando sua longevidade em 30%, numa descoberta que abre caminho para o desenvolvimento de possíveis terapias de rejuvenescimento aplicáveis em humanos.

— Nosso estudo mostra que o envelhecimento talvez não tenha que seguir em apenas uma direção — diz Juan Carlos Izpisua Belmonte, professor do Laboratório de Expressão Genética do Instituto Salk e líder da pesquisa, relatada ontem em artigo publicado no periódico científico “Cell”. — Ele tem plasticidade e, com uma modulação cautelosa, o envelhecimento talvez possa ser revertido.

Método para fazer células-tronco

Para rejuvenescer os camundongos vítimas de progeria — que também afeta humanos —, os pesquisadores adaptaram um método atualmente usado para transformar células adultas, isto é, já diferenciadas em células da pele, de músculos, dos ossos, coração, neurônios etc, em células-tronco, capazes de se transformarem em qualquer tipo de tecido do corpo como as encontradas em embriões, chamadas de pluripotência induzida (iPS, na sigla em inglês). Desenvolvido pelo cientista japonês Shinya Yamanaka, o método consiste basicamente em forçar as células adultas, chamadas somáticas, a expressarem (ativarem) quatro genes até que elas regridam ao estágio de células-tronco, e que por isso ficaram conhecidos como Fatores Yamanaka. Pela descoberta, o cientista japonês foi laureado com o Prêmio Nobel de Medicina de 2012.

À diferença do que fez Yamanaka em 2006, e hoje vários laboratórios ao redor do mundo também já fazem, os pesquisadores interromperam o processo de reprogramação das células somáticas em iPS muito antes delas atingirem o estágio similar ao embrionário. Normalmente, é preciso que os Fatores Yamanaka sejam ativados por duas a três semanas para que elas se tornem pluripotentes, mas os cientistas do Instituto Salk induziram sua expressão em células tiradas da pele dos animais por apenas dois a quatro dias. Desta forma, elas não deixaram de ser células da pele, mas algumas das marcas químicas no seu DNA, conhecidas como epigenéticas, relacionadas ao envelhecimento desapareceram.

— Nos outros estudos, os cientistas reprogramaram completamente as células até o estado de células-tronco, mas nós mostramos, pela primeira vez, que ao expressar estes fatores por um curto período de tempo é possível manter a identidade da célula e ao mesmo tempo reverter características associadas à idade — resume Pradeep Reddy, também pesquisador do Instituto Salk e coautor do artigo.

Mas o que é bom para uma célula isolada não é necessariamente benéfico para um organismo como um todo. Uma característica das células-tronco, por exemplo, é sua rápida multiplicação, o que também é típico de células cancerosas. Outro problema é que, se muitas células do corpo regredirem demais, isto pode atrapalhar o funcionamento dos órgãos ou mesmo provocar seu colapso.

— A próxima questão então era saber se poderíamos induzir este processo de rejuvenescimento em um animal vivo — lembra Alejandro Ocampo, outro coautor do artigo e pesquisador do Instituto Salk.

Neste momento, os pesquisadores novamente se voltaram para os camundongos com progeria. Tanto em humanos quanto nos animais, a doença provoca um desequilíbrio no sistema epigenético. Em condições normais, a epigenética exerce funções essenciais de proteção e regulação do genoma ao ativar ou silenciar determinados genes, o que faz, por exemplo, com que uma célula da pele atue como tal, tendo desligado o maquinário usado por uma célula do fígado e vice-versa. Mas o sistema também está sujeito à ação de fatores ambientais e à passagem do tempo. E nas vítimas de progeria, algumas destas marcas da idade surgem precocemente.

— Ao envelhecermos, estas marcas epigenéticas são adicionadas, removidas e modificadas, então está claro que o epigenoma muda à medida que ficamos mais velhos — destaca Ocampo.

Os pesquisadores então criaram um método no qual podiam ativar os quatro Fatores Yamanaka por um curto período de forma sistêmica no organismo de camundongos com progeria geneticamente alterados para tanto. E os resultados foram notáveis. Comparados com animais não tratados, estes camundongos não só ficaram com uma aparência mais jovem como tiveram melhorias nas funções cardíacas e de outros órgãos, além de terem vivido 30% mais tempo. Já no nível celular, foram observadas reversões tanto nas marcas epigenéticas afetadas pela progeria quanto as advindas de um processo normal de envelhecimento.

— É difícil dizer especificamente porquê estes animais viveram mais, mas sabemos que a expressão destes fatores induziu mudanças no epigenoma, e estas levaram a benefícios nos níveis celular e do organismo — conta Paloma Martinez-Redondo, mais uma coautora do estudo e pesquisadora do Instituto Salk.

Por fim, os cientistas também experimentaram a ativação cíclica dos Fatores Yamanaka no organismo de camundongos saudáveis já idosos, e também geneticamente modificados para responderem assim a um composto colocado na água que bebiam. Neste caso, os animais demonstraram recuperação na capacidade regenerativa dos tecidos do pâncreas e dos músculos, numa indicação de que a reprogramação celular pode ser usada para a melhoria da qualidade de vida.

Rejuvenescimento de humanos

Diante disto, os pesquisadores do Instituto Salk acreditam que a indução de mudanças epigenéticas por meio de compostos químicos ou pequenas moléculas talvez seja a abordagem mais promissora para atingir o rejuvenescimento em seres humanos. Eles ressaltam, porém, que devido à complexidade do processo de envelhecimento, estas possíveis terapias devem demorar até dez anos para chegarem à fase de ensaios clínicos.

— Obviamente, camundongos não são humanos, e sabemos que será muito mais complexo rejuvenescer uma pessoa — conclui Belmonte. — Mas este estudo mostra que o envelhecimento é um processo dinâmico, e portanto mais manipulável por intervenções terapêuticas do que se pensava anteriormente.

O Globo